当地时间6月7日，美国FDA宣布批准Biogen公司的阿杜卡奴单抗（aducanumab）药Aduhelm用于治疗阿尔茨海默病，这也是近20年来美国针对该疾病批准的首个疗法。这一决定有望重振已经被很多跨国制药巨头放弃的疾病治疗领域。

但中国科学家对FDA的决定提出挑战，认为将阿尔茨海默病因归咎于淀粉样蛋白斑块（Aβ）的假说存在争议。

治疗费用每年高达5.6万美元

根据Biogen公司对Aduhelm药物的最新定价，每年的治疗费用为5.6万美元，有保险的患者自费支付的费用将根据承保范围有所不同。但这一定价远高于此前分析师预计的1万至2.5万美元区间，几乎成为美国推向基层医疗市场价格最为昂贵的药物之一。

FDA在官方声明中称，Aduhelm用于治疗阿尔茨海默病患者使用了加速批准的途径。该途径的审批前提是，一种药物在治疗严重或危及生命的疾病时，被证明相比现有疗法具有显著疗效，在这种审批情况下，药物在预测能够提供有意义的治疗益处时，也仍然存在不确定性。

“该药物通过加速审批的途径获得批准让我感到意外，但这至少说明FDA在尽全力创造一种方式使患者受益。”生物医药基金Loncar Investments创始人布拉德隆卡对第一财经记者表示，“这也意味着未来Biogen仍然需要提供更多的数据来证明这种药物对于治疗阿尔茨海默病的益处，因为此前提交的数据还不足以证明。”

FDA表示，最新的审批在很多方面都很重要。Aduhelm也是自2003年以来第一个被批准用于阿尔茨海默病的新疗法。而且更重要的是，Aduhelm还是第一个针对阿尔茨海默病潜在病理生理学的治疗方法，即以大脑中淀粉样蛋白斑块（Aβ）作为药物靶向的标志物。Aduhelm的临床试验首次表明，这些蛋白斑块的减少有望减缓阿尔茨海默病的进展。

在全球都在等待一种有效的治疗阿尔茨海默病药物的时候，Biogen疗法的批准备受各方关注。但FDA承认，公司提交的数据中包含的信息非常复杂，并且在临床获益方面仍然存在不确定性。“关于Aduhelm是否应该被批准，已经有相当多的公开辩论，这正如在解释科学数据时经常遇到的情况一样。”FDA表示。

该机构称，在数据不明确的情况下做出监管决策时，FDA遵循通常的行动方针，充分听取咨询委员会和患者群体的意见，并审查所有相关数据。“我们最终决定使用加速审批的途径，这是一种为严重疾病的患者提供早期获得潜在有价值疗法的途径，从而满足这些患者未被满足的需求。”FDA称。

尽管该疗法的益处仍然存在一些不确定性，但FDA期望Aduhelm对​阿尔茨海默病患者的益处能够超过风险。为此，该药物获得批准后，制药公司还必须进行上市批准后的临床研究，以验证预期的临床益处，这些研究被称为第四阶段验证性试验。

“如果验证性试验不能验证药物的预期临床益处，FDA已制定监管程序，可能会导致将该药物退出市场。”FDA表示。

根据Aduhelm的两个后期临床试验，一项研究达到了主要研究终点，另一项未达到主要终点。但有效性研究显示，Aduhelm能够降低大脑中淀粉样蛋白斑块的水平。

Aβ假说存在争议

FDA称，阿尔茨海默病患者会随着时间的推移失去记忆和认知功能，晚期患者无法再进行对话或对周围环境做出反应，该疾病造成的社会负担已经非常明确。平均而言，患有阿尔茨海默病的人在确诊后可以活4-8年，一些患者可以活到20年，这对于家庭也造成巨大的精神痛苦。

目前，超过600万美国人患有阿尔茨海默病，随着人口老龄化，这一数字预计还会增加。FDA认为，阿尔茨海默病是迫切需要治疗的疾病。“我们将继续努力促进针对这种灾难性疾病的药物开发。”FDA表示。

不过科学界对于淀粉样蛋白斑块（Aβ）一直存在巨大分歧，此前多家跨国制药巨头针对这一靶点研发的药物也都以失败告终。在FDA宣布批准Biogen的Aduhelm疗法后，中国临床医生发表了不同观点，挑战Aβ假说。

上海复旦大学附属中山医院医学神经生物学国家重点实验室和脑科学研究院教授钟春玖对第一财经记者表示：“首先Biogen递交的临床数据存在争议，两个临床试验一个有效，一个无效，而且完成终点的观察病例仅占到计划研究病例的一半左右；其次Aβ假说本身也存在诸多疑问。”

钟春玖表示，根据一项持续十多年的针对临床前病例的预防性试验DIAN-TU的研究，降低大脑内的Aβ斑块无法阻止阿尔茨海默疾病发展；其次，诸多抗体、γ/β分泌酶抑制剂等临床研究表明，清除大脑内Aβ斑块反而会增加认知损害和功能衰退。

针对为何清除Aβ斑块会影响认知功能，钟春玖给出自己的看法：“这是药物本身副作用的影响，还是清除Aβ的副作用？结合我们未发表的非人灵长类猴的研究结果，后者的可能性更大，也就是说早期Aβ增多可能是保护性的反应。”

他认为，Aβ不能被视为导致阿尔茨海默病的病理学因素。“动物模型证明Aβ沉积不能导致阿尔茨海默病另外两个核心病理特征，就是神经纤维缠结、进行性突触/神经元丢失和脑萎缩，所以不能把Aβ称为病因学因素。”钟春玖进一步解释称。

钟春玖团队已经提出了一种叫作硫胺素焦磷酸激酶（TPK）的全新标志物。他认为，TPK物质表达减少,是阿尔茨海默病特异性的表现。基于这一假说的临床试验已经在美国和中国获得数据，中国临床数据即将于近期公布，未来还将在中、美两地同步展开三期临床试验。

针对不同假说的争论，一位中科院神经科学研究员对第一财经记者表示：“阿尔茨海默病是一种非常复杂的神经疾病，它的致病机制到现在都还没有研究清楚，任何新的靶点都是有可能成功的，关键是要用数据来说话。”

尽管针对新靶标的药物疗效仍在验证过程中，但是钟春玖非常有信心。他相信中国有望研制出一个真正意义上应对人类重大疾病的原创药。